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Ses proches sont surpris d'apprendre dans quelle situation il s'est mis et ne comprennent pas son comportement. Pourtant, ses raisons sont simples: son aîné Lincoln (Dominic Purcell) a été condamné à la peine de mort pour le meurtre du frère du Vice-président des États-Unis et doit mourir dans quelques semaines alors qu'il crie son innocence.
Michael, le seul à le croire, a mis au point un plan pour le sortir d'affaire: s'évader de la prison ! En effet, il y a quelques années, c'est l'entreprise dans laquelle il travaille qui a rénové le pénitencier. Il a donc pu avoir accès aux plans très facilement. Ainsi, il a passé de longues heures à étudier chaque petit détail, chaque pièce, chaque éventualité. Il a également enquêté sur les différents détenus dont il va avoir besoin, comme le dangereux mafieux, John Abruzzi (Peter Stormare) et sur le personnel. Il sait d'avance qu'il va devoir faire attention à ne pas éveiller la curiosité de l'officier Bellick (Wade Williams), le cruel surveillant général, ou celle du directeur Pope (Stacy Keach). En revanche, Michael était loin de se douter qu'il allait tomber sous le charme de la belle Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies), médecin qu'il doit voir régulièrement puisque l'infirmerie est l'endroit clé de son évasion.
Il va donc devoir mettre son plan à exécution, et rapidement puisque la mort de son frère est prévue dans moins d'un mois !
Parallèlement, nous suivons à l'extérieur Veronica Donovan (Robin Tunney), l'ancienne avocate de Michael et ex petite amie de Lincoln qui va reprendre son dossier et l'enquête. Elle va d'ailleurs rapidement se rendre compte que quelqu'un a tenté d'étouffer l'affaire et sera confrontée, tout comme LJ (Marshall Allman), le fils de Lincoln, à deux agents des services secrets prêts à tout pour enterrer définitivement l'affaire afin que personne ne découvre jamais la vérité...
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